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已明确告知技术局限性,真能保证

发布时间:2019-07-10 05:37编辑:生命科学浏览(63)

    无创DNA检测的“创口”:真能保证“无创”吗

    7月13日消息,今日有媒体发布了标题为《华大癌变》的报道,报道对无创产前基因检测技术以及华大基因相关业务提出质疑,华大基因发布公告进行回应。虎嗅7月13日发布署名伯通的头条文章《华大癌变》,文章称华大基因的无创DNA检查并没有筛查出“13号染色体长臂缺失综合症”、“脑发育不良”、“虹膜缺损”等一系列缺陷和疾病,华大基因无创DNA检测做出的“低风险”判断,导致三位医生接连误判,产妇又在医生建议下,连续放弃或忽视了四次其它产前检测最终导致生理缺陷儿童出生。华大基因随后针对《华大癌变》报道发布澄清公告,在公告中回应称“华大基因也严格遵守国家部门法规要求,在相关无创知情同意书中明确告知了无创基因检测的适用范围和技术局限性。由于无创基因检测作为一项筛查技术存在假阴性的风险,为保障受检者,华大基因为每一位受检者购买检测医疗保险。”“无创DNA检测”仅需采取孕妇静脉血,利用新一代DNA测序技术对母体外周血浆中的游离DNA片段(包含胎儿游离DNA)进行测序,并将测序结果进行生物信息分析,可以从中得到胎儿的遗传信息,从而检测胎儿是否患三大染色体疾病。具体应用中,检测方只需抽取少许产妇血样,便可根据血样中的胎儿游离DNA进行排查。排查的目标是畸变率最高的三对染色体:21、18、13。到2012年以来,该方法能准确检测唐氏综合征、爱德华综合征、帕套综合征三大染色体疾病。这是新生儿最常见的三类基因缺陷。《华大癌变》一文中指出,“以华大基因的无创DNA检测为例,可以排查出这三种染色体的“三体”情况(在正常的一对两条染色体基础上,畸变多出了一条)。这种检测方式不仅安全(只需5毫升产妇静脉血,不伤及胎儿),且相当准确(华大基因自称准确率大于99.99%)。”华大基因对新浪科技出具了无创DNA检测知情同意书,上面注明“本检测仅针对21三体综合征、18三体综合征和13三体综合征3种常见胎儿染色体非整倍体异常。”、“本检测无法检测到由以下因素引起的异常:染色体多倍体;染色体平衡易位、倒位、环状、缺失、重复;单亲二倍体;单/多基因病等。本检测无法完全排除胎儿嵌合型染色体疾病。”“本检测有可能出现假阳性或假阴性的结果。”等条款。2017年华大基因主营业务主要分为四大板块:生育健康基础研究和临床应用服务、基础科学研究服务、复杂疾病基础研究和临床应用服务、药物基础研究和临床应用服务,其中生育健康类服务营业收入达11.36亿元,同比增长22.28%。今日,华大基因还发布了2018年半年度业绩预告,根据公告,上半年预计合并口径收入为11.00亿元至12.0亿元,较上年同期增长23.84%至35.10%。预计合并口径归属于上市公司股东的净利润1.95亿元至2.15亿元,较上年同期增长2.06%至12.53%。以下为澄清公告原文一、有关媒体报道情况近日,深圳华大基因股份有限公司 (以下简称 “华大基因”或“公司”) 关注到部分网站、微信公众号于2018年7月13日发布了标题为《华大癌变》的报道。报道对无创产前基因检测技术以及公司相关业务存在质疑。二、澄清说明为避免上述报道给广大投资者带来误导,公司对媒体报道的有关内容进行了认真核实,现将有关情况澄清说明如下: 关于无创产前基因检测技术介绍相比传统唐氏筛查技术而言,无创产前基因检测具有高准确性的特点。多个大规模临床样本验证研究证明无创具有高灵敏性、高特异性等特点。2015年国际权威杂志《The New England Journal of Medicine》发表论文,对15,841例样本进行前瞻性、多中心、双盲试验分析,研究证明无创产前基因检测显著优于传统血清学筛查,检出率更高,且假阳性率更低 (Norton et.al.2015)。同期《New England Journal of Medicine》上发表了文章《Accurate description of DNA-based noninvasive prenatal screening》,对全球主流NIPT检测公司 进行盲法抽样检测,检测结果显示华大基因无创检测表现最佳 (Cheung S W, Patel A, Leung T Y,2015)。2011年至今,多家行业学会包括美国妇产科医师学会 、美国母胎医学会 、美国遗传咨询师协会 和美国医学遗传学学会 等,均发布了针对无创产前基因检测临床应用的指南与委员会指导意见。如ACMG声明:“无创基因检测能够在不同年龄人群中替代传统的三体综合征筛查技术,并建议应该告知所有孕妇,对于21、18、13三体综合征产前筛查来说,无创基因检测是目前最敏感的检测技术手段。”ACOG联合SMFM发表共识指出“采用孕妇外周血浆游离DNA的无创产前筛查,为胎儿非整倍体筛查提供了巨大潜力。”我国第八版《妇产科学》教科书中将无创产前基因检测纳入21-三体综合征的筛查方法。目前国际上部分国家和地区已经将无创产前基因筛查作为一线筛查手段。2015年7月15日,瑞士为高风险孕妇提供强制性医疗保险,报销无创基因检测的相关费用。这是世界上首次将无创产前基因检测纳入国家级健康保险系统。2016年1月,英国国家筛查委员会 表示预计在2018年或2019年全国将无创基因检测纳入到英国国家医疗服务体系中。在国家层面,也出台了相应的政策法规支持和规范无创基因检测临床应用的开展。2016年国家卫计委发布了《国家卫生计生委办公厅关于规范有序开展孕妇外周血胎儿游离DNA产前筛查与诊断工作的通知》在认可无创技术的同时,对于开展无创检测的临床应用提出了详细的规范要求。在我国也有将无创产前基因检测作为一线筛查的范例,深圳已将无创产前基因检测纳入到公共卫生项目。无创基因检测的应用使得深圳唐氏综合征的防控取得了长足性的进展。根据深圳市妇幼保健院监测的数据,随着全面二孩政策的放开,高龄产妇的增加,2011-2017年深圳唐氏综合征总发生率上升明显,由2011年的4.70/万上升为2017年的11.64/万,但在全市各级医疗部门的共同努力下,经过有效干预,2011-2017年全市唐氏儿的活产率下降非常明显,从2011年的2.36/万下降到2017年的0.84/万,取得了显著的社会效益。 关于公司对无创产前基因检测效果是否存在夸大宣传的情形无创产前基因检测一直被明确定位为胎儿染色体异常产前筛查技术,适用人群仅限于适合做唐氏筛查的人群,如果检测结果为高风险,或者检测结果虽为低风险但检测后出现产前诊断指征还需要后续的产前诊断。绒毛取材术、羊膜腔穿刺术 、经皮脐血管穿刺术结合染色体核型分析均属于产前诊断技术,是对于有产前诊断指征的人群进行的有创的侵入性检测,产前诊断仍是染色体异常确诊的依据。2016年国家卫计委发布《卫计委关于规范有序开展孕妇外周血胎儿游离DNA产前筛查与诊断工作的通知》中对于开展无创基因检测这一筛查技术做出了如下明确的要求:“告知本技术的检出率、假阳性和假阴性率,强调检测结果不是产前诊断结果,高风险结果必须进行介入性产前诊断以确诊,以及检测费用及流程等”。无创产前基因检测作为针对21号染色体、18号染色体和13号染色体非整倍体异常的筛查手段,可能出现假阳性和假阴性。在2016年国家卫计委发布《卫计委关于规范有序开展孕妇外周血胎儿游离DNA产前筛查与诊断工作的通知》中,对于常规染色体非整倍体的检出率做了以下要求:21三体、18三体、13三体的检出率分别不低于95%、85%和70%,而非100%。华大基因也严格遵守国家部门法规要求,在相关无创知情同意书中明确告知了无创基因检测的适用范围和技术局限性。由于无创基因检测作为一项筛查技术存在假阴性的风险,为保障受检者,华大基因为每一位受检者购买检测医疗保险。 关于公司具体业务事宜华大基因为中国烟草总公司及其下属公司提供基础研究服务,主要承担基因组测序和生物信息分析,双方合作属于科研范畴。通过烟草基因组和吸烟人群的研究,改进烟草育种,并筛选出吸烟致病高危人群的基因位点,更好地降低吸烟风险,提前对于青少年或吸烟人群进行健康预警,从而达到精准预防和正向社会引导等效应。三、特别提示公司郑重提醒广大投资者,公司指定的信息披露媒体为《中国证券报》、《证券时报》、《上海证券报》、《证券日报》和巨潮资讯网 (http://www.cninfo.com.cn),公司所有的信息披露均以在上述指定媒体刊登的公告为准。敬请广大投资者理性投资,注意投资风险。特此公告。深圳华大基因股份有限公司董事会2018年7月13日原标题:华大基因针对《华大癌变》报道发布澄清公告

    近日,一篇《华大癌变》的文章在微信朋友圈流传,让无创DNA产前检测技术再次进入公众视野。低风险、高筛查率,这项让医疗机构、商业公司乃至患者“推崇”的新技术,却依然无法避免唐氏综合征患儿的诞生。

    由此,曾经“包打天下”的产前检测技术遭到质疑:“无创”的DNA检测真的能保证“无创”吗?

    筛查≠诊断

    目前,产前筛查的方法主要包括唐氏血清学产前筛查(简称“唐筛”)、无创DNA产前检测和超声波检查三类。其中,唐筛是通过抽取孕妇外周血,计算胎儿发生21三体综合征、18三体综合征、开放性神经管缺陷的风险度。NIPT通过抽取孕妇外周血,利用新一代DNA测序技术对母体外周血浆中的胎儿游离DNA进行测序,并将测序结果进行生物信息学分析,得出胎儿患21三体综合征、18三体综合征、13三体综合征的风险。而超声波检查则通过示波屏显示胎儿器官和组织对超声的反射和减弱规律,以检测胎儿外表结构缺陷等发育情况。

    临床实践中,医生会通过筛查患病风险的情况,决定是否有必要进行下一步产前诊断以及如何诊断。产前诊断是通过羊膜腔穿刺、绒毛取样等有创穿刺技术,获取胎儿细胞成分,以诊断胎儿是否患有某些先天性缺陷和遗传性疾病。

    产前筛查和产前诊断关注的重点都在于常见胎儿遗传疾病和重大出生缺陷问题。

    首都医科大学北京妇产医院主任医师王欣介绍,一般情况下,如果唐筛显示21三体综合征或18三体综合征结果为低风险,医生只建议常规产检;若为临界风险,则建议做NIPT进一步检查;若为高风险,就必须进行产前诊断。

    而临床中最常用的产前诊断方法是羊膜腔穿刺,是胎儿染色体病诊断的“金标准”,能检测胎儿所有的染色体数目异常以及大片段的染色体结构异常。虽然羊膜腔穿刺可能引起胎儿流产风险在0.5%~1%之间,而且有可能诱发子宫收缩、宫腔内感染等并发症,但从临床检验角度来看,权衡获益和风险,其依然是目前非常成熟的产前诊断取材技术。

    现实中,孕妇对羊膜穿刺术的接受度不高,主要还是顾忌其是介入性的“有创”检查以及带来的并发症风险。而NIPT则可以降低由羊膜穿刺术带来的风险,因此容易受到孕妇的青睐。

    NIPT主要筛查21三体综合征、18三体综合征、13三体综合征的情况。与其他染色体数目异常的胎儿相比(如16三体胎儿,在孕期就会发生死胎或流产),21、18和13号染色体数目异常的胎儿不仅发病率较高,而且胎儿仍可存活的可能性也最高(特别是21三体胎儿)。因此,2016年,原国家卫生计生委制定的《孕妇外周血胎儿游离DNA产前筛查与诊断技术规范》,明确规定“孕妇外周血胎儿游离DNA产前筛查与诊断的目标疾病为3种常见胎儿染色体非整倍体异常,即21三体综合征、18三体综合征、13三体综合征”。

    随着技术的发展,目前,DNA产前筛查可以检测某些染色体片段的缺失或重复,如NIPT-PLUS项目(覆盖3种常见染色体非整倍体、4种性染色体非整倍体及7种染色体微缺失综合征),但这些并不在国家规定的NIPT筛查范围内。一般来说,对于需要做NIPT的孕妇,如果没有明确遗传病家族史,只需进行常规NIPT检测即可。

    采访过程中,受访临床医生均表达了相同的观点,即此类检查费用较高,如果列入常规DNA产前筛查范围普遍推行,并不符合卫生经济学的相关规律。

    上述专家分析,由于NIPT技术的过度推销、行业内利益驱动等原因,存在部分临床医生会刻意推荐孕妇使用NIPT项目的情况。同时,也不排除有些医生过度信任技术本身,在未充分掌握产前筛查和产前诊断指征的情况下,造成误诊、漏诊。

    低风险≠无风险

    事实上,临床中任何诊断方法、仪器设备都不能保证100%的准确度,存在一定的假阳性或假阴性的问题。那么,排除医生主观因素的影响,胎儿有病未查出、没病查出有,则直接关系到NIPT技术的成熟度以及是否滥用的问题。

    中科院北京基因组所研究员于军介绍,虽然NIPT技术本身比较成熟,但是,考虑到NIPT的检测标本是孕妇的外周血,不确定性因素依然很多。

    首先,孕妇妊娠的起始时间点无法确定,胎儿DNA在母体血液中达到含量高峰的时间点也无法确定,而NIPT最佳的取血时间是胎儿DNA在母体血液中含量最高时。这两个窗口时间的不确定性,对NIPT的准确度势必造成影响。

    一般来说,如果想要做筛查,血浆中胎儿DNA的浓度至少要达到4%。而临床中最稳健的NIPT操作,应先检测血浆样本中胎儿DNA的浓度。遗憾的是,实际操作中并非每个检测机构都严格按照流程走。

    其次,NIPT主要依靠DNA测序的结果进行分析,测序的用量与成本直接相关。DNA测序用哪种方法测,怎么测,是捕获,还是侧重分析,都会对DNA测序结果都会产生影响,流程必须规范。

    实操中,准确规范地进行NIPT,需要在孕妇血液中进行多条DNA的分析,比如500万条、1000万条、2000万条等,这涉及到统计方面的问题。但有些公司为降低成本,就会做比较少量的DNA,这样准确度自然也会降低。

    业内人士认为,国家相关机构或医学组织需要制定一些指导原则,规范检测机构在做NIPT时的操作细节。

    从技术方面来说,NIPT作为一项产前筛查技术,允许存在漏筛和差错。但筛查结果为低风险,不等同于胎儿无患病风险,后续超声检查发现异常后,仍需进一步进行产前诊断。

    “NIPT不是诊断,只是筛查。受检者一定要认识这一点,不要指望靠它‘打天下’。” 王欣说。

    例如,因染色体疾病种类繁多,同一种病症会有不同的染色体异常表现,不同的病症也会有同一种染色体异常表现,不能根据某一染色体的表现做出单一判断。因此,医学遗传学的检查和咨询非常复杂。

    对此,苏州大学附属第二医院主任医师凌莉也持相同看法。她认为,这些检测方法或仪器设备,扮演的角色是尽可能地辅助人们发现遗传缺陷。

    王欣曾在临床中遇到一项医疗鉴定案例:孕妇怀孕期间,医务人员严格按照操作规范,对其进行产前检查、产前筛查和产前诊断,未发现高风险提示和异常。后来,因胎儿生长受限对孕妇行剖宫产,后续检查确诊该女婴患有21三体综合征。

    “具体的医疗行为都遵守了相关操作规范,但这种极小概率事件还是发生了。究其原因,还是与技术的局限性和医学遗传学疾病的复杂性有关。”她强调。

    技术成熟≠服务模式成熟

    就NIPT而言,国家相关部门早已制定技术规范,要求医疗机构要严格按照规范要求,完善规章制度,做好筛查、诊断和随访等环节的有效衔接,规范提供DNA产前筛查与诊断服务。

    NIPT的技术原理是基因检测,基因检测不仅可以预测胎儿患出生缺陷的风险,也可以进行肿瘤靶基因的检测、个性化用药以及感染性疾病耐药性的检测等,给人们带来巨大福祉。为满足检测需求,近几年,国内许多公司开展基因检测等第三方临床检测服务。

    “但是,目前我国还没有成熟的基因检测服务模式。科学、规范的服务模式有待探索,技术流程和服务模式的成本也需要规范,来兼顾供检者和受检者双方的利益。”于军说。

    据了解,开展基因检测服务项目前,有关机构需要向国家监管部门报批,审批通过后方可进入医院。但一些公司没有按规定流程报批,直接面向医院提供检测服务。国家有规有法,但公司依从性不够。另外,许多受检者在接受检测服务前,没有充分了解技术,不清数基因检测不能“打包票”,存在被误导的情况。

    对此,中国工程院院士程京在接受《中国科学报》记者采访时提示,面对包括NIPT在内的DNA检测,供检者和受检者都要遵循规范、保持理性。

    他强调,一方面,从事基因检测服务的公司要遵纪守法,自觉接受国家相关部门的监督和管理,不能为了追求销售量而过度渲染技术;另一方面,老百姓在进行基因检测相关服务时多向专业人士咨询,包括适用人群和风险等,“毕竟这关乎到自身的利益,知情同意书不是只签个字那么简单”。

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