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人类如何改变了癌症治疗,免疫疗法年

发布时间:2019-11-19 05:43编辑:生命科学浏览(79)

    ASCO | 20年来,人类如何改变了癌症治疗?

    2017年是全球免疫疗法大放异彩的一年。相继见证了两个CAR-T癌症免疫疗法获批上市;自Yervoy获批治疗黑色素瘤上市后,以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂药物,在不同的癌症研究和治疗领域频获突破;闻风而来的投资和研发管线层出不穷;监管机构正朝着更加开放和多元的方向迈进。

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    本文转载自 药明康德

    2017年12月21日,国家食药监总局受理成都银河生物、北京马力喏生物与四川大学联合申请的治疗淋巴瘤的CAR-T疗法。

    6月3日,广受业内关注的美国临床肿瘤学会年会在芝加哥正式召开。这场一年一度的抗肿瘤领域盛会,让全球数千名肿瘤学家齐聚一堂,分享肿瘤护理的新模式、创新疗法的新突破、以及前路面临的新挑战。在ASCO年会召开前夕,业内涌现出了不少关于肿瘤学的精彩总结报告。报告指出,在过去的几十年里,随着精准医学概念的提出,以及肿瘤免疫疗法的问世,癌症治疗的范式已经出现了巨大改变。现在,我们结合这些报告的内容,送上ASCO专题报道,与大家一道回顾人类在与癌症的这场战役中取得的积极战果。

    红火的CAR-T疗法从年初烧到了年尾,这不是CDE受理的首个CAR-T疗法申请。12月11日,南京传奇生物提交的CAR-T疗法成为国内首个获得受理的临床申请。

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    12月13日,信达生物的信迪单抗注射液上市申请获得受理,成为国内首例提交上市申请的国产PD-1单抗,用于治疗霍奇金淋巴瘤。

    癌症是全球最主要的死因之一。根据世界卫生组织在2015年公布的数据,癌症在全球造成了880万死亡案例。尽管依旧有着巨大的医疗需求,但随着人们对癌症背后生物学机理的不断深入了解,我们在肿瘤的临床治疗上已经看到了许多可喜的创新与变化。对于癌症患者,尤其是那些转移性癌症患者而言,目前的临床进展让他们在治疗时有了更多的选择。今年1月由美国癌症学会(American Cancer Society)发布的年度肿瘤报告更是强调,在过去的二十多年里,美国的癌症总体死亡率下降了25%。这是一项伟大的成就。

    继前两年国内企业前赴后继布局PD-1/PD-L1研发之后,今年中国企业在CAR-T领域赶上了全球步伐。

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    经查阅全球最大的临床试验注册库美国ClinicalTrials.gov发现,目前登记在册的PD-1临床试验数为451个,PD-L1为319个;CAR-T总共224个,中国以119个在数量上超越了美国的70个。

    ▲癌症患者死亡率下降是一个全球性趋势

    免疫疗法是继手术、放化疗及靶向治疗之后的又一次革命性突破,其崛起的背后是大量研发资金、技术和人员投入,同时也面临高投入、高风险、高失败率。

    癌症疗法的进展

    由于医疗天然的专业壁垒,免疫治疗还伴随着严监管,但2018年对生物制药、免疫治疗等领域来说是强有力的开始,不管是FDA、EMA还是中国的CFDA,正在向行业传递一个明确的信息:突破创新,我们将予以批准。

    事实上,癌症总体死亡率的下降是一个全球性的事件。据统计,在过去的10多年里,全球多个国家的癌症死亡率都呈现明显的下降趋势,这背后有着两大主要因素:首先,人们对癌症预防与早期诊断有了更好的认识,这能让许多严重的癌症在萌芽阶段就得到控制。此外,业界的齐心协力带来了大量创新癌症疗法。仅仅在2011年到2016年期间,全球就有68款抗癌新药上市,涵盖22种适应症。这些创新疗法极大改变了癌症治疗的范式。

    肿瘤免疫治疗是近年来医学领域最具前景的研究方向之一。不同于传统药物的治疗逻辑,免疫疗法的作用对象是免疫细胞,主要靠激发人体免疫系统,动员免疫细胞抗癌。

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    2016年美国临床肿瘤学会年度研究进展报告中将免疫治疗评为2015年癌症研究领域的最大进展。

    ▲2011年到2016年期间,全球有68款抗癌新药上市,涵盖22种适应症

    目前,免疫治疗的研究热点包括三类,免疫检查点抑制剂、过继细胞免疫疗法和肿瘤疫苗。

    这些创新疗法在许多原本难治的癌症中展现了令人交口称赞的临床疗效——在黑色素瘤的治疗中,随着PD-1抑制剂、BRAF抑制剂、MEK抑制剂与CTLA-4抑制剂的问世,能得到治疗的黑色素瘤患者数量涨了3倍。更为关键的是,这些患者数目的增长并不仅限于一线疗法,接受二线与三线疗法的患者数目同样也在上升。这表明对于这种侵袭性极高的肿瘤类型,患者的长期生存率有了提高,且治疗选择变得丰富多样。类似的,在非小细胞肺癌的治疗中,与过去的治疗手段相比,近年来上市的创新疗法不仅取得了更好的疗效,毒性也更低。

    免疫检查点抑制剂以目前上市的PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂和CTLA4抑制剂为代表;EvaluatePharma预测,2020年全球免疫检查点抑制剂市场规模为350亿美元。

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    2011年,FDA 批准BMS的CTLA-4 单抗上市,用于治疗恶性黑色素瘤,其发明者James Allison为美国得克萨斯大学安德森癌症中心教授。

    ▲创新肿瘤疗法的问世,极大改变了黑色素瘤的治疗

    类似第一个接受CAR-T疗法获成功的小姑娘Emily,ipilimumab也有一个名人故事。2015年,90岁的美国前总统吉米·卡特罹患恶性黑色素瘤并脑转移,在接受包括免疫治疗在内的综合治疗后获得“临床治愈”。

    重新定义癌症

    Ipilimumab上市是免疫治疗的开端,此后免疫疗法在越来越多癌症类型上获得突破。

    5月,FDA的一纸通告刷爆了业内诸多人士的朋友圈,也得到了多家知名行业媒体的持续关注——由默沙东带来的Keytruda成为美国FDA批准的首款不依照肿瘤随着过去20多年来人们对肿瘤认识的不断加深,人们逐渐意识到,许多癌症的患者群体可以做进一步的细分——癌症不再是简单地用肺癌、乳腺癌、结直肠癌等发病部位来进行区分,而是需要基于组织学形态与生物标志物等因素进行重新定义。在这过程中,微卫星不稳定性、BRAF、PD-L1等全新的生物标志物纷纷问世,特异性地对癌症患者进行区分。

    James Allison表示,“检查点的阻截技术是癌症治疗的新领域,有很多种不同的分子,都能够对癌症起作用。目前许多医药公司都在临床进行了大量治疗和研究,不管是CTLA-4还是PD-1都是值得关注的点位。”

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    今年,国内企业在PD-1/L1上的布局和进展良多。3月16日,誉衡药业与无锡药明康德共同申报的抗PD-1单抗产品GLS-010注射液取得临床批件;4月13日,科伦药业“抗PD-L1人源化单克隆抗体KL-A167注射液”获受理;4月28日,思路迪联合康宁杰瑞合作开发的PD-L1单克隆抗体注射液KN035上报受理;7月31日,丽珠医药在研新药注射用重组人源化抗PD-1单克隆抗体的临床研究申请获得FDA批准;12月14日,恒瑞医药公告称自主研发的PD-L1单克隆抗体SHR-1316注射液已获CFDA批准进行临床试验。不过也有观点称,中国的PD-1扎堆严重,存在一定的泡沫。

    ▲过去20年里,人们对肿瘤的理解有了跨越式的提升

    “新药研发中,临床设计方案很大程度上决定药物成败,这对国内火热的研发企业是一个借鉴和警示。”中科院上海药物研究所研究员沈竞康表示:“国内有数百家企业投入PD-1/L1研发中,紧跟国际研发是好事;但也要反思,如果上百家企业针对同一个靶点或是同样的产品做研究,是高水平的重复。”

    这深刻地影响了目前抗癌新药的研发管线。据统计,目前靶向疗法在抗癌研发管线中占比高达87%,其中不少在开发的过程中,就与生物标志物进行挂钩。此外,新药开发人员也意识到生物标志物在临床试验里的作用。通过对患者进行分层,新药开发人员能预测药物的潜在疗效,并减少临床试验的所招募的患者数与试验整体耗时。目前,在晚期临床试验中,采用生物标志物进行患者分层的试验占比约为11%,体现了在肿瘤新药开发中对于“精准治疗”的重视。

    另外,肿瘤治疗性疫苗以2010年4月FDA批准全球首个用于治疗前列腺癌的Provenge为代表,也是目前治疗晚期前列腺癌的唯一细胞免疫疗法。2017年1月,中国三胞集团以8.19亿美元收购Valeant旗下生物医药公司Dendreon100%股权,2016年Provenge利润约1.2亿美元,市盈率8倍左右。

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    屡败屡战的“CAR-T”

    ▲随着人类对肿瘤病发机理认识的加深,越来越多的疗法浮出水面

    相较PD-1/L1,今年免疫疗法更大的进展和突破来自过继细胞免疫疗法CAR-T。FDA今年历史性地批准诺华治疗白血病的Kymriah和KitePharma治疗淋巴瘤的Yescarta先后上市,被业内称为“CAR-T元年”。

    不断扩大的研发管线

    2017年7月12日,美国FDA肿瘤药物专家咨询委员会召开针对诺华CAR-T疗法CTL-019的评估会议,最终以10:0的投票结果一致推荐批准此疗法上市,是为全球首次。

    据统计,在过去的10年里,肿瘤的研发管线扩大了45%,涨幅惊人。其中,靶向疗法占到的比例高达90%,再次反映了人们对肿瘤机理不断加深的认识。

    世界上第一例接受CAR-T疗法的小女孩Emily,在接受了16个月化疗后复发。2012年4月她开始接受CAR-T治疗,为她治疗的宾夕法尼亚大学细胞免疫疗法中心主任Carl June博士曾表示:“当时我们非常怀疑培养的T细胞能否对抗她体内的白血病癌细胞。”

    在这些管线里,处于中后期研发阶段的独特新药分子共有631款,其中处于2期临床的有453款,3期临床的有139款,而处于注册前/注册阶段的有39款。这些新药里,小分子蛋白激酶抑制剂与单克隆抗体这两项就占去了87%。

    这位小女孩在5年后来到上述ODAC审评会现场,成为CTL-019直接的疗效证据。

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    8月30日,FDA官方网站宣布批准诺华CAR-T细胞疗法正式上市,用于治疗复发性或难治性儿童、青少年B-细胞急性淋巴细胞白血病,商品名为Kymriah,价格47.5万美元/次疗程。

    ▲位于中后期研发阶段的项目数量保持增长

    2017年10月18日,FDA再次批准Kite Pharma的CAR-T疗法Yescarta上市,用于治疗在接受至少两种其它治疗方案后无响应或复发性的成人大B细胞淋巴瘤患者及特定类型非霍奇金淋巴瘤患者,在美国定价37.3万美元。

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    CAR-T研发第一梯队三强之一Juno Therapeutics的CAR-T疗法在去年的临床研究中,先后出现5例脑水肿引起患者死亡而落后于前两家,但仍是“市场上最令人兴奋”的CAR-T公司之一,且目前有结果证明其临床治疗有效性数据向好,拥有10多个血液癌症和实体肿瘤临床项目,第三款CAR-T疗法上市似乎指日可待。

    ▲位于中后期研发阶段的项目细分

    CAR-T是国内企业最有希望跟上全球研发步伐的领域之一,即使国内尚未放开细胞治疗商业化,企业依旧布局得如火如荼,且CDE关于细胞产品的临床实验细则落地在即。

    进一步细分的话,目前处于中后期研发阶段的独特项目里,共有133款全新的单克隆抗体、15款基因疗法、14款单克隆抗体的生物类似物、以及82款潜在的疫苗,这体现了业内对于生物制剂与疫苗的热度。其中,又数肿瘤免疫疗法研发管线的增长幅度最大。

    12月5日,复星凯特在上海张江启动CAR-T细胞治疗基地。这是复星医药与Kite Pharma正式启动获得FDA批准的首个CAR-T产品KTE-C19的技术转移、制备验证等。复星凯特方面表示,“Yescarta有望成为第一个在中国转化落地获批的细胞治疗产品。”

    肿瘤免疫疗法

    复星国际董事长郭广昌在启动仪式上表示,Kite Pharma在细胞治疗技术上属于全球第一梯队,“在小分子、大分子等创新药开发方面,国内起步晚,但在免疫疗法方面,中国快速跟进研发。”

    肿瘤免疫疗法无疑是业内关注的热点。作为一种突破性的疗法,它显着改善了多种癌症的治疗效果。在肿瘤免疫疗法中,抗PD-1与抗PD-L1的分子已获批治疗诸多肿瘤类型。除了这些分子外,肿瘤免疫疗法的发展还出现了两大趋势。首先,更多具有全新作用机制的新药正在早期研发之中,并有望对多种肿瘤进行治疗;其次,研究人员正在尝试更多的组合疗法,以求提高肿瘤免疫疗法的效果(关于肿瘤免疫组合疗法的深度内容,可访问今日由药明康德微信号发布的盘点)。

    2017年7月20日,CDE召开《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》专家座谈会,规范拟作为药品的细胞治疗产品的研发申报。

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    10月20日,上述指导原则的定稿会召开,CDE相关人士表示,指导原则有望于12月底发布,“会是一个框架性文件,不排除未来会有附件形式针对每一种细胞治疗,如CAR-T、干细胞治疗等相关指导文件发布。”

    ▲抗PD-1/PD-L1疗法在美国的获批上市之旅

    市场的追逐原因一在于免疫疗法在不同疾病领域不断突破。

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    除了癌症领域,12月初发表在癌症杂志《Annals of Oncology》上的论文称,在使用BMS的抗癌药物nivolumab治疗感染了HIV的肺癌患者时,观察到HIV细胞储存“剧烈和持续下降”。

    ▲正在研发中的下一代肿瘤免疫疗法

    原因二在于市场的优秀反馈。Keytruda和Opdivo2014年上市以来,仅两年累计贡献了80亿美元的收入。预计到2017年,PD-1/L1抗体的销售额将达到100亿美元。

    另外,尽管目前大部分的肿瘤免疫疗法针对的是实体瘤,能治疗恶性血液癌症的新疗法数量正在不断上升。肿瘤免疫疗法的未来值得期待。

    Evaluate Pharma在《World Preview 2017,Outlook to 2022》预测,Opdivo、Keytruda、Tecentriq2022年的销售额将分别达到99.12亿、95.09亿和49.37亿美元,位列全球药品销售的第3、4和18位。

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    市场的成功也为传统制药巨头提供了优良投资标的。

    ▲无论是临床所需招募的患者,还是临床试验的耗时,都呈现了下降的趋势

    8月28日,吉利德Gilead豪掷119亿美元收购Kite,高调入主CAR-T。EP更是在最新发布的《2018 Preview》中毫不掩饰地说,“吉利德在Kite上的举措,是许多人希望在2017年看到的大型并购方式。对于那些越来越依赖于大型治疗领域的老牌药物专利公司,对新型研发管线的支持需求只会越来越大。”

    在这份总结的最后,我们再来说一个对患者极具意义的数字:据统计,肿瘤新药在3期临床试验中的耗时在过去5年间出现了持续下降,这表明抗癌新药能够更快速地问世,造福患者。我们祝愿这一良好的趋势能够保持,并在未来的10年里带来更多突破性成果,满足患者们癌症治疗的需求。

    从监管层面看,EP认为FDA似乎不太可能采取更保守立场,过去几年里,业内一致努力、同意加快审批迫切需要的新药品,以及最近的低成本仿制药。欧洲药品管理局可能因为脱欧有所变动,但“监管机构也试图变得更加透明和主动”。

    CFDA今年的举措更是让国内公司和市场激动,从加入ICH、接连发布新药审批提速政策到落地,每次新药发布会几乎都变成“CFDA政策表扬会”。

    2018年,免疫治疗将进入高速增长期,新药比以往任何时候都更快地进入市场;过去几年里,药物开发人员成功地在多个治疗领域推出了革命性产品,如CAR-T疗法,预计很快会成为商业成功案例;投资者对私人和上市公司的支持力度都很强。

    但对研发和投资人来说,如何将这些新推出的产品成功变现,如免疫肿瘤药物作为估值过高和高期望值产品如何获得回报依旧是争论热点。

    EP提请投资人注意,过去几年中,这个行业在许多领域都取得了长足进步、已形成了很高的标准。“风险投资者的储备充足,大型公司的研发管线需求永远不会减退。与此同时,明年也会有很多失望,提醒头脑发热的投资者,这个行业里,失败是事实和常态。”

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