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地法学家合成了抗放疗耐药性肿瘤的新药物,两

发布时间:2019-11-19 05:46编辑:生命科学浏览(160)

    两种植物提取物有助于抗癌

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    最近,俄罗斯莫斯科物理与技术研究院、N. D. Zelinsky有机化学研究所以及细胞生物物理研究所的一组科学家,提出了一种有效的方法来制备具有抗癌活性的新药物。这些药物的合成是基于从欧芹和莳萝种子中提取的化合物。这项研究结果发表在《Journal of Natural Products》杂志上。

    由MIPT的Alexander Kiselyov教授领导的俄罗斯科学家团队合成了一种抗肿瘤化合物,可用于抗化疗耐药性癌症。研究结果发表在欧洲药物化学杂志上。

    MIPT教授Alexander Kiselev指出:“改善现有的治疗方法,并寻找创新的方法,是癌症治疗研究的重要组成部分。我们团队开发了一种简单的方法,利用来自大自然中切实可用的构建模块,生产glaziovianin A及其结构类似物。此外,我们使用确认的海胆胚胎试验,在体内评估了这些新药,筛选出了几种有前途的候选药物,能够有选择性地影响微管蛋白动力学。”

    科学家合成了一系列新化合物,并使用海胆胚胎和人类癌细胞评估了它们的抗癌作用。其中一个分子被证明是有效的和可选择的,甚至足以对化学抗性卵巢癌的影响。合成的化合物称为氨基异噻唑类。

    没有癌细胞增长目前,治疗癌症的主要方法是化疗。这种治疗使用抗有丝分裂剂,其通过破坏细胞分裂的过程,而抑制癌细胞的生长。

    Alexander Kiselyov教授说:“我们决定验证氨基异噻唑,因为这类化合物表现出不同的药理学和生物学活性,这是我们预期使用的官能团,可作为抗癌剂。”

    癌细胞比正常细胞分裂的更加频繁,因此它们更容易受到抗有丝分裂剂的影响。例如,当细胞分裂受到刺激时,黑素瘤细胞的数量每3天增加一倍,而它们健康祖细胞——黑色素细胞的数量只增加了15%。

    所提出的方法能够以高产率直接合成目标化合物。反应序列仅涉及六个步骤,并且试剂容易获得。为了评估其抗肿瘤活性,研究人员使用基于人类癌细胞的体外测定法,以及由小组先前开发和验证的体内海胆胚胎模型。

    微管在有丝分裂中起着重要的作用。它们是由一种叫做微管蛋白的蛋白质组成的。抗有丝分裂剂可结合微管蛋白,并影响微管动力学,干扰细胞周期,从而导致细胞分裂停滞,以及随后的选择性死亡。这项研究集中在强效的抗有丝分裂剂glaziovianin A——从巴西树木Ateleia glazioviana Baill的叶子中提取出来。

    在合成的37种化合物中,其中12种分子以不同的效力降低癌细胞的增殖速率或完全防止其分裂,导致癌细胞的死亡。这些抗肿瘤化合物的作用归因于它们破坏参与细胞分裂(有丝分裂)的微管的能力。微管由称为微管蛋白的蛋白质制成,其可被抗癌剂靶向,引起微管结构的降解。

    这种药物已报道的合成方法是相当费力的,需要昂贵的前体和催化剂。作者提出了一个新颖并更有效的六阶段glaziovianin A合成过程,过程中的前体来自两种常见植物——欧芹和莳萝——的种子。

    使用海胆胚胎以及来自乳腺癌,黑素瘤,卵巢和肺肿瘤的一组人癌细胞进一步评价靶向微管的合成化合物的效力。海胆胚胎已被证明是研究特定微管蛋白结合剂的良好模型。它们导致胚胎快速旋转,而不是以普通方式移动。使用光学显微镜可以容易地观察到这种效应,使得科学家能够在短时间内评价化合物的抗癌潜力。

    除了glaziovianin A之外,研究人员还合成了许多结构类似物,以帮助找到具有良好抗有丝分裂特性的类似物。研究人员通过两种独立的方法,使用海胆胚胎和人类癌症干细胞,检测了它们的抗肿瘤活性。

    此外,团队发现海胆胚胎比癌细胞对药剂更敏感。海胆胚胎和癌细胞的有丝分裂周期的持续时间之间的差异(40分钟对24小时)可能导致小分子对微管蛋白动力学的影响不同,因此可以解释这种现象。以3-噻吩为特征的分子

    和对甲氧基苯基取代基被鉴定为研究中最有效的抗癌剂。根据研究人员,正是这种组合的功能基团,以及分子的独特性质,决定了其独特的活性。具体地,新药显示抗微管蛋白性质,因为其通过影响微管阻断细胞分裂,破坏卵巢癌的化学抗性细胞。

    科学家计划使用晶体学数据和结构建模技术更详细地研究微管降解,以确定活性化合物结合微管蛋白的位点。在他们早期的研究中,研究人员使用从莳萝和荷兰芹种子分离的物质来合成另一种抗癌化合物glaziovianin A及其结构类似物。

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    海胆和癌细胞海胆的胚胎被用来模拟依赖于微管蛋白动力学而旺盛分裂的肿瘤细胞。科学家们向包含胚胎的水介质中添加了测试物质,并确定了分裂速度变化和分裂完全停止时的浓度。浓度越低,该物质的抗有丝分裂活性就越大。就像研究人员以前确定的那样,当细胞分裂被一种药物的特效抗微管蛋白活性而中断时,海胆的胚胎开始轴向旋转。使用普通光学显微镜,就可以很容易、很方便地观察到这种效应。

    使用胚胎,科学家们能够一次性地确定一种抗癌分子所必需的几个重要参数。包括特定的抗有丝分裂作用、溶解度、总体毒性和生物膜通透性。

    为了进一步证实活效分子的抗肿瘤作用,他们研究了各种人类癌症细胞,例如肺癌、黑色素瘤、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌和卵巢癌。实验表明,测试物质有效地限制了黑色素瘤细胞的生长,对于作为对照的健康血细胞则是无毒的。在这两个试验系统中,详细的结构-活性关系研究指出,glasiovianin A是最活跃的抗有丝分裂剂。下一步的计划包括,对化合物进行优化,以改善其代谢稳定性和溶解性,以及在小鼠身上开展人类异种移植研究,以证实它们的抗肿瘤活性和临床发展潜力。

    2015年8月,来自美国宾夕法尼亚州立大学的一组研究人员报道称,在紫土豆中发现的化合物,可能有助于杀死结肠癌干细胞,并限制癌症的扩散。这项研究结果发表在国际期刊《Journal of Nutritional Biochemistry》。相关阅读:土豆提取物杀死癌症干细胞。

    2015年10月,来自美国埃默里大学Winship癌症研究所、芝加哥大学、UT西南医学中心、北京大学和复旦大学等处的科学家发现,在地衣和大黄中提取的一种橙色色素——称为蜈蚣苔素,可能有潜力作为一种抗癌药。相关研究结果发表在《Nature Cell Biology》。相关阅读:中美学者:一种天然提取物可抗癌。

    最近在《Molecular Oncology》发表的一篇文章中,美国勘萨斯大学癌症中心的徐博士和Neufeld似乎已经发现了一种潜在的药物,是一种棉籽提取物——棉酚,棉花植物中的一种天然成分,目前正处于前列腺癌临床试验的早期阶段。相关阅读:华人学者用棉籽提取物制备抗癌药。

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