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华人教授再次发表Nature文章解析RNA病毒,Nature刷

发布时间:2019-12-04 01:23编辑:生命科学浏览(65)

    Nature刷新对逆转录病毒的认识 逆转录病毒会将自己的遗传学物质插入被感染细胞,通过这种方式利用细胞的蛋白生产机器,生产病毒蛋白并装配出新的病毒颗粒。这些新的病毒颗粒随后又去感染其他细胞。当前最受瞩目的逆转录病毒无疑是能够引起艾滋病的HIV。HIV病毒的传染性很强,其病毒基因会整合到人类免疫细胞并最终将其杀死。

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    逆转录病毒把DNA插入到宿主DNA,是它们引发疾病至关重要的一步。我们已经知道这一过程由整合体负责,也就是整合酶-病毒DNA复合体。由于HIV整合体研究起来比较困难,科学家们目前主要研究的是原型泡沫病毒PFV,并且认为其他逆转录病毒和PFV一样使用四聚体整合酶。然而Nature杂志二月十七日发表的一项最新研究表明,事情并没有这么简单。

    去年,来自加州大学洛杉矶分校加州纳米技术研究院的周正洪教授与其合作者在Nature杂志上发文,揭示了双链RNA病毒的三维原子结构,首次指出了病毒如何感知宿主细胞内的环境条件以触发转录,并阐述了dsRNA基因组在病毒内如何组构以及RNA自我复制的机制。

    小鼠乳腺肿瘤病毒在某些方面与HIV的亲缘关系更近。Salk研究所和哈佛医学院的研究人员通过单颗粒冷冻电镜技术解析了MMTV的整合体,获得了高分辨率的分子结构。

    时隔一年,周正洪教授与孙仁再次发表题为“In situ structures of the genome and genome-delivery apparatus in a single-stranded RNA virus”的文章,解析了单链RNA病毒。这一研究成果在线公布在12月19日的Nature杂志上,这将有助于科学家们了解病毒的起源。

    研究人员发现,MMTV的整合体包含八个整合酶。MMTV的八聚体整合酶与PFV的四聚体整合酶存在较大的结构差异,导致它们在整合过程中以不同的方式与宿主DNA互作。PFV倾向于宿主基因组高度弯曲的地方,而MMTV更偏爱DNA直链。

    周正洪教授主要从事计算与结构生物学、微生物学,分子病理与健康信息学等方面的研究,上个世纪90年代开始与同事们分析病毒结构,但是当时的电子显微镜远不如现在的强大,同时高分辨率冷冻电镜技术的出现也能令蛋白、病毒、细胞等生物结构的完整性和瞬间生理活性状态得以保存,用于观察。

    “逆转录病毒DNA的整合机制比我们想象的更加多样化,这会形成完全不同的感染模式,”文章的资深作者,Salk研究所的DmitryLyumkis指出。这项研究的发现可以帮助人们更好的理解HIV和其他逆转录病毒的感染机制,不仅为HIV治疗带来了新的启示,还将有助于基因疗法的改良。

    此前的Nature文章就是采用基于直接探测电子成像(Direct electron-counting)和非对称三维重构(Asymmetric reconstruction)的冷冻电镜技术,揭示了BmCPV病毒基因组处于活性转录状态时内部核酸与蛋白质的相互作用关系,将冷冻电镜技术从观察病毒表面结构深入到了内部结构。

    冷冻电镜具有传统成像技术无法比拟的一些优势,比如不需要结晶。用冷冻电镜进行结构分析时,是在液氮温度下瞬间冷冻蛋白质悬液,让蛋白质分子周围的水分保持类似液体的状态,然后再通过成像解析蛋白分子的三维结构。

    双链RNA病毒是病毒中最大的类群,其中轮状病毒作为双链RNA病毒家族最知名的病毒之一,每年引起接近百万的新生儿死亡,因此该成果也将推动人类、动物等类似病毒增殖复制机制的研究,为临床病毒病的防治等提供重要的借鉴和依据。

    不久以前,冷冻电镜还不是大多数结构生物学家们的第一选择。而现在,冷冻电镜已经成为了X射线晶体衍射的有力竞争者,不仅在分辨率上能够与之匹敌,还适用于难以结晶的大分子。可以说,这一技术为结构生物学和药物研发领域带来了一场革命。

    而单链RNA病毒虽然没有双链RNA病毒那么多,但是却包含了许多很有名的病毒:HIV,埃博拉病毒,小核糖核苷酸病毒(包括甲肝病毒HAV、肠道病毒、脊髓灰质炎病毒、口蹄疫病毒、感冒病毒等),SARS病毒,丙肝病毒HCV等等。而且与双链RNA病毒不同的是,单链RNA病毒不会把它们的基因组包裹到预制的外壳蛋白中,而是利用基因组共同装配壳体,关于这个共同组装的过程,科学家们了解的很少。

    呼肠孤病毒的蛋白衣壳包装着分节段的双链RNA基因组,并且通过TEC进行内源性mRNA合成。加州大学洛杉矶分校的周正洪教授和华南农业大学动科院的孙京臣教授去年十月在Nature杂志上发表文章,通过冷冻电镜技术揭示了这种双链RNA病毒的基因组和TEC结构。周正洪教授是着名的华人科学家,主要研究方向是利用冷冻电镜技术对病毒和大分子复合物进行高分辨的结构和功能研究,曾在Science,Nature,PNAS等国际知名杂志发表多篇论文。(更多详细信息参见:华南农业大学Nature发表重要成果)

    最新研究中,研究人员获取了单链RNA病毒:大肠杆菌噬菌体MS2的冷冻电镜结构,并追踪了80%病毒基因组结构,从而发现了这种病毒的壳体共同组装过程中的分子机制,这将为解析核蛋白复合物与病毒起源之间的联系提供了重要的信息。

    甘氨酸是神经系统的主要抑制性神经递质,它通过甘氨酸受体起作用,打开氯离子通道进而抑制神经元的激发。GlyR控制着多种运动和感知功能,包括视觉和听觉。GlyR发生突变与自闭症、过度惊吓等神经疾病有关。由于缺乏高分辨率的结构数据,人们对甘氨酸受体的分子机制还知之甚少。去年九月Nature杂志发表的一项研究利用冷冻电镜技术,为人们阐明了甘氨酸受体的作用机制。文章的通讯作者是结构生物学牛人EricGouaux,冷冻电镜专家程亦凡博士也参与了这项研究。(更多详细信息参见:着名科学家Nature发表重要研究成果)

    微管是由微管蛋白tubulin聚合而成的中空纤维,这些纤维构成了细胞内的重要骨架,处于不断组装和分解的动态平衡中。微管的动态不稳定性在细胞分裂过程中起到了至关重要的作用,拉动染色体使其平均分配给两个子细胞。这一过程出现问题会导致染色体数异常,进而引发癌症和其他疾病。加州大学的研究团队将高分辨率的冷冻电镜与独特的成像分析结合起来,获得了原子水平的微管图像,并由此鉴定了末端结合蛋白在调控微管动态中的关键作用。

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