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创建癌症,上海生科院发现临床条件下肿瘤微环

发布时间:2019-12-15 15:20编辑:生命科学浏览(87)

    抗癌挑战系列又出一篇:创建癌症“谷歌全景图”! 智能手机基本软件除了聊天、视频、购物、阅读等娱乐、工作之外,百度地图、谷歌地图似乎也成了必不可少的智能APP。通过地图检索,我们能够轻松辨识所处位置,获取目的地方位、距离和路线。

    2015年1月11日,国际肿瘤学期刊Oncogene 在线发表了中国科学院上海生命科学研究院/上海交通大学医学院健康科学研究所孙宇研究组的最新研究成果SFRP2 augments WNT16B signaling to promote therapeutic resistance in the damaged tumor microenvironment,揭示Wnt信号通路在肿瘤耐药性形成过程中的核心地位和分子机制,并颠覆了过往人们对于SFRP2这一分子在很多癌型中对Wnt通路拮抗作用的传统认识。

    现在,科学家把类似的思路转移至癌症上,通过构建癌症的“谷歌全景图”,实现对癌症精准的预测和治疗工作。这一构想于2015年被列入英国癌症研究中心启动的抗癌“七大挑战”之中。科学家希望通过构建肿瘤3D地图,从分子和细胞水平共同研究癌症。

    尽管当今人类已经拥有了医学史上最高明的诊疗手段,但在复杂疾病面前依旧显得力不从心。多年来困扰医生和患者的肿瘤耐药性,逐渐成为精准医学时代必须正视和积极解决的问题。多种“新型”临床技术不论怎样走马灯般变换出现,却往往忽视了在癌细胞自身基因组水平变化和表观遗传水平修饰之外的第三者——癌细胞周边的微环境。越来越多的证据表明,微环境对于肿瘤复发和转移率的持续走高起到举足轻重的作用。

    “全景图”:从细胞到分子,绘制肿瘤微环境

    上海生科院健康所博士生朱德祥和陈斐等人在研究员孙宇的带领和指导下,以全基因组表达谱分析发现一种与Wnt信号通路调控有关的可溶因子SFRP2在经过基因毒试剂(如bleomycin)处理过的前列腺基质细胞PSC27中被高度上调。良性前列腺上皮细胞、癌变前列腺上皮细胞和前列腺基质组织内细胞之间SFRP2表达呈现明显的差异,基质细胞群在DNA损伤后更易发生SFRP2高度上调,即存在细胞类型特异性。DNA损伤条件下SFRP2的诱导性表达受到NF-κB复合体的调控。基质细胞生成的另一重要外泌分子WNT16B所影响的癌细胞canonical Wnt信号通路被SFRP2在微环境中进一步激活,该过程却可被DKK1废除。值得注意的是,癌细胞的增殖率、迁移率、侵袭性和异质性,均在广谱PSC27-RAD胞外液作用下大幅提高;而一旦SFRP2被清除,以上活性则显著减弱。WNT16B上调前列腺癌细胞对化疗试剂的耐受性,而SFRP2的存在却使其更加明显,暗示前者是该过程的中心分子、后者为辅助因素。利用促使前列腺癌组织内细胞凋亡程度显著上升的WNT16B特异性抗体,模拟临床治疗条件下的生理现实,针对负荷移植瘤的免疫缺陷型小鼠进行化疗和抗体给药,发现化疗本身使得肿瘤减小近40%,而协同使用免疫疗法可以进一步缩小肿块。

    一个成型的肿瘤相当于一个复杂的器官。它不仅由肿瘤细胞组成,还包括基质细胞,炎症细胞,脉管系统和细胞外基质,所有这些构成一个生态系统,称为肿瘤微环境。其中血管作为进入肿瘤的道路,给肿瘤生长提供营养,甚至是癌细胞逃生以及扩散的路线。

    治疗过程中的癌症趋于向恶性发展并迅速获得耐药性,是目前临床医学面临的巨大难题。该研究发现微环境中的SFRP2实际是Wnt通路兴奋剂,而特异性抑制WNT16B可促进体内条件下肿瘤细胞凋亡,剥夺肿瘤从损伤性激活的微环境获得耐药性的途径,降低肿瘤对化疗药物的耐药性,为将来转化医学提供了重要借鉴和实验依据。

    过去的研究只是针对这一系统的某些组件,常常遗漏重要的信息。例如通过研究癌变细胞,科学家可以针对性地找到突变基因,但是这一病变因子并不能完全揭示细胞癌变的机理。

    这一项目得到美国国防部前列腺癌研究领域、中国自然科学基金委和中科院等相关经费资助。

    多年来,研究人员借助显微、超声等成像技术获取癌变组织图像,通过活检等分析手段挽救病变因子,致力于癌症的诊断和治疗。但是,我们知道肿瘤的位置和边界,却不知道里面的结构,也不清楚“坏细胞”如何影响正常组织。

    为了更好的了解肿瘤,科学家提出构建癌症“全息图”的挑战。这个特殊的“地图”将包含肿瘤的位置、内部细胞结构、癌变细胞与外界的联系、基因组信息变化。

    随着成像技术的发展,我们已经可以获取肿瘤特定区域的高分辨率图像,为切除手术或者放疗等治疗提供了精准的定位。同时,生物分子技术的进步让科学家得以验证细胞内蛋白质、DNA之间或者内部是否存在互作,为癌变机制的揭示提供可能。

    从肿瘤边界到细胞内部结构,我们可以搭建出肿瘤的“全景图”。但是,类似于地图缩放一样,我们需要把宏观和微观联系起来,这是一个重要挑战,涉及到大数据的处理。每一个肿瘤都配备一套基因组数据,包括了每个癌变细胞、周边正常细胞。科学家需要分析这些癌变细胞基因差异,以及癌变细胞与正常细胞之间的基因差异。

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