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百济等实力如何,跨越三大

发布时间:2020-01-04 22:09编辑:生命科学浏览(82)

    解码中国医药创新先锋基因:四类成功模式 跨越三大“门槛” 2015,药圈很精彩。

    信达本次的 PD-1 单抗上市申请为国内厂家第一个报产项目,仅次于百时美施贵宝的明星药物纳武单抗。

    CRISPR-Cas9基因编辑技术获“生命科学突破奖”成为药界新贵:Vertex与CRISPRTherapeutics签约开发用于囊肿性肺纤维化和镰刀型贫血,而诺华和Juno希望其与CAR-T强强融合。

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    肿瘤免疫如日中天,领跑者BMS和Merck你来我往,适应症领域一再拓展。

    12月13日,CDE官网公布受理了第一个国产PD-1药物上市申请,临床受理号:CXSS1700038,产品为信达生物的信迪单抗注射液。

    阿立哌唑的“智能药片”被FDA受理,诺华要开发“机器人药丸”希望能使糖尿病患者告别针头和注射器,3D打印的左乙拉西坦片被FDA批准。制剂的同事感慨“自己的梦想照进了别人的现实”。

    免疫检测点相关的生物药中发展最快、最火的就是PD-1抗体药,PD-1是表达在细胞表面的一种重要免疫抑制跨膜蛋白,以PD-1为靶点的免疫调节对抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫疾病及器官移植存活均有重要意义。百时美施贵宝的Opdivo和默沙东的Keytruda均靶向 PD-1,并于2014年上市;随后在2016-2017年,罗氏的Tecentriq、德国默克/辉瑞的 Bavencio和阿斯利康的Imfinzi,靶向 PD-1/PD-L1 信号通路中PD-L1蛋白的药物也相继上市,2017年上半年销量突破40亿美金。除已提出申请的百时美施贵宝外,外企中默沙东、罗氏及阿斯利康的 PD-1/PD-L1 药物在国内均有临床III期正在进行。

    国内,“创新一哥”恒瑞转让PD-1抗体SHR-1210海外权益给Incyte,绿叶的利培酮缓释微球有望成为本土首个赴美上市的NDA品种,信达与礼来签了3个双特异性抗体的开发协议。

    信达本次的PD-1单抗上市申请为国内厂家第一个报产项目,仅次于百时美施贵宝的明星药物纳武单抗。国内PD-1/PD-L1抗体药在研的企业超过10家,其中进展较快的企业有恒瑞医药、信达生物、百济神州和君实生物。日前信达-信迪单抗已报上市生产申请。临床试验角度分析,恒瑞的SHR-1210、信达的IBI308和百济神州的 BGB-A317均有适应症进入临床III期,君实生物的JS001也已进入临床II期。国内已进入临床后期的PD-1抗体药有望在2018/2019年获批上市。目前PD-1/PD-L1 抗体药在中国的研发情况,见表1.

    在仿制药研发举步维艰、国家大力鼓励创新的现状下,国内代表性创新企业或在品种或在制剂的突破,无疑是有借鉴意义的。

    表1 PD-1/PD-L1 抗体药在中国的研发情况

    Ⅰ“壕”企业:布局最前沿领域代表企业:恒瑞

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    代表企业为恒瑞应该毫无异议。关于恒瑞的各种分析很多,笔者2010年初入职场就听同事讲起恒瑞抗肿瘤药的推广能力,彼时惊叹恒瑞的多西他赛、奥沙利铂、伊立替康这些代表性化疗药物的销售业绩。而现在谈起恒瑞,笔者更多的是感慨其创新能力之强大,其创新药管线正逐步步入收获期。

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    再来探究恒瑞的创新历程。COX-2抑制剂艾瑞昔布1999年研发,2003年就进行了IND申请,2010年瑞格列汀、海曲泊帕、呋格列泛就赴美进行临床,虽然放弃了进一步的开发,但积累了经验。2012年建立抗体药物研发平台后,进步迅速,布局新靶点、ADC、双抗、PD-1等前沿领域,领跑国内药企研发。如果说“出名要趁早”是社会定律,那么“布局要趁早”或许就是恒瑞对国内创新最大的启示。

    信达生物作为首个PD-1上市申请受理的企业,已具备先发优势,而恒瑞医药、君实生物、百济神州有产品进入申报阶段,有望与信达生物一同成为中国 PD-1药物上市第一梯队。

    如果说恒瑞靠着品种层面的不断创新“一骑绝尘”,那么因利培酮缓释微球“一朝成名”的绿叶则是靠着制剂创新胜出。

    恒瑞医药积极布局创新生物药的国内研发巨头,公司是国内最大的抗肿瘤药和手术用药的研究和生产基地,是最具创新能力的大型制药企业之一。公司研发费用占公司的营收比逐年上升,2016 年达到11.8亿元,占营收比例达10.6%。从2017年开始,公司有多款创新品种有望陆续获批,公司龙头优势愈发突出。

    与新化合物开发相比,创新制剂一方面可避开激烈的仿制药竞争,另一方面也能降低药物开发风险。新的注册分类条件下,制剂创新的空间会大大提升。

    恒瑞医药代表性重磅产品有如下四种:PD-1单抗,是中国第二个获得WHO非专利药物名的国产生物药,首个获得WHO非专利药物名的国产单抗药物,目前已进入III期临床;升白药HHPG-19K,为长效聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子,属于I类创新药,目前该产品已处于保生产阶段,国内进度遥遥领先,有望成为10亿量级重磅品种;PD-L1单抗目前已经批准进行临床试验,可与公司PD-1单抗和其他抗肿瘤药物形成;C-Met ADC,中国第一个获得 FDA 临床批准的抗体药物偶联物。表2为恒瑞医药 PD-1 产品研发情况 。

    Ⅱ海归创新产品本土上市:“快刀”、“尖刀”代表品种:埃克替尼、西达苯胺

    表2 恒瑞医药 PD-1 产品研发情况

    埃克替尼和西达苯胺,走完了新药研发的整个历程。一个被称为医药业的“两弹一星”,一个登上了新闻联播头条,可谓中国创新药研发史上无法绕开的里程碑事件。两者背景的关键词均是“海归博士团队创办”和“以自主知识产权创新药物研究和开发为核心”。

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    埃克替尼为EGFR靶向药物。2001年,首个口服小分子靶向药物伊马替尼上市,靶向抗肿瘤药物的时代来临;2003年,埃克替尼的参照药物易瑞沙在美国和日本上市;2005年,埃克替尼进行IND申请,确证性试验与易瑞沙头对头,快速推进上市。

    2、信达:明星中的战斗机

    当下,外企重磅品种不会放弃同步在国内开展国际多中心临床研究的机会,而且国际多中心数据可以作为进口多中心依据。在这种背景下,埃克替尼对创新品种的最大提示意义也许就是:要想“扬名立万”,品种一定要过硬,上市进程更是一定要快。前有国际巨头公司,后有仿制药公司,只是为了创新而创新,那么到上市时可能就只能感叹“高成本无用功”了。

    信达生物制药以“仿制药与创新药研发相结合”为自己的特色道路,目前已建立起一条包括12个新药品种,覆盖肿瘤、眼底病、自身免疫疾病、心血管病等四大疾病领域的丰富产品链,其中两个品种入选国家“重大新药创制”专项,具有全球自主知识产权的创新药物有9个。

    西达苯胺针对的是表观遗传领域的靶标HDAC。2006年,FDA批准伏立司他用于皮肤T细胞淋巴瘤,象征着HDAC作为新颖药物靶标的概念性验证研究阶段结束;2007年,人类基因组测序完成后,表观遗传学应运而生。而早在2002年,微芯的科学家们就开展了表观遗传对肿瘤复杂系统的调控、新型表观遗传调控剂类药物的分子设计和抗肿瘤作用机制的探索和研究。西达苯胺的成功上市对国内创新最大的提示意义或许就是:注重基础研究,打造与研究领域相适应的技术平台是基础,新药没有现成的机会,需要深入的探索。

    信达生物建成大规模的产业化基地,包括符合CFDA、FDA 和 EMA 的 GMP标准的2条1000L、4条15000L产业化生产线。其中,2条1000L 生产线已于2016 年9月通过了合作方国际制药集团的GMP审计,成为中国第一条符合美国FDA GMP标准的生物药生产线。

    Ⅲ强大创始人 融资:有实力做“国际新”代表企业:百济神州

    信达生物凭其强大的研发实力,频频获得国际投资机构的青睐,自成立以来公司共进行了4轮融资,已获来自全球知名创投高达4.9亿美元的投资。表3为信达生物主要在研产品。

    百济神州无疑是此类企业的代表。明星创业阵容让其从一开始就备受关注,其研发团队的组成让业界望尘莫及。2010年成立的百济神州,2013年5月和11月与默克的两个转让协议让其声名鹊起。虽然成立之初是立志做中国的“基因泰克”,但显然其视野一直是国际化。看其研发管线上的品种,二代BRAF抑制剂、BTK抑制剂、PD-1/PD-L1都属于国际前沿的开发品种。其临床推进策略也选择海外同步,无论是澳洲还是美国。2015年,百济神州正式踏上了赴美IPO的旅程。百济对国内创新的最大提示或许就是:如果有国际化的实力,就做国际化的事情,创新不能满足于“本土新”。

    表3 信达生物主要在研产品

    歌礼、再鼎等优秀海归代表团队组成的企业,或合作引进,或独自开发,借助资本的力量,在国内迅速推进疗效足以媲美国际巨头公司开发的品种。而华领采取“中西合璧,联合创新”的运营模式,引进国外的品种,采取“核心团队 大量开发外包 快速推进 资本投入”的虚拟研发模式。

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    在中国,开发满足中国和全球患者医疗需求的产品和技术,借助资本的力量和外界合作快速推进,何尝不都是创新策略的一种有益的尝试。

    君实生物是一家以开发治疗性抗体为主的研发型高科技公司,专注于创新单克隆抗体药物和其他治疗性蛋白药物的研发与产业化。君实生物建立了抗体药物研发所必须的高通量自动化抗体筛选平台、分子生物学平台、计算机模拟人源化抗体构建平台、高产稳定细胞株筛选平台、CHO 细胞培养平台、抗体纯化和制剂工艺平台、抗体质量研究平台等七个关键技术平台,涵盖了单克隆抗体药物从早期开发到工艺放大的整个过程。目前在研的项目有十三个,其中十个是抗肿瘤和抗自身免疫疾病的免疫调控药物,包含国家新药创制重大专项盖。

    Ⅳ依托母体集团:背靠大树好乘凉代表企业:和记黄埔医药、东阳光药业

    PD-1:产品代号 JS001 的 PD-1 新药目前在国内已进入临床II期阶段,预计2019年能够上市。

    和记黄埔医药由和记黄埔有限公司全资投资,2002年成立,致力于研发具有自主知识产权的治疗癌症和自身免疫性疾病的药物。有7个临床阶段候选药物,其中3个分别与阿斯利康、礼来以及雀巢合作,5个已在Ⅰb期/Ⅱ期临床试验表现出积极效果。

    PCSK9:研发进展全国第一,申报临床已获得批准,相比同行其他公司,具有明显的领 先优势。

    东阳光药业属于东阳光集团,关注4个治疗领域:感染、心血管、肿瘤和代谢。2002年成立至今,已申报的1.1类品种有7个。

    阿达木单抗:国家重大新药创制,研发进展国内前五。公司对应产品 UBP1213 已获得临床批件,处于临床I期阶段。该品种为 2016 年全球销售额第一,销量 160 亿美元。

    或许就是“背靠大树好乘凉”,依托财大气粗的母体集团,至少不用天天为研发资金愁眉苦脸。对于国内面临由开发“3类新药”向创新药转型的研发单位来讲,“ifyoucan'tbeatthem,thenjointhem”也是一种选择,用通俗的话讲就是“抱大腿”。

    BlyS单抗:研发进展国内第一,已获得临床批件。根据 EvaluatePharma 测算, 2020 年 BlyS 单抗全球市场规模为 10 亿美元,在我国约有 100 万红斑狼疮患者,国内市场潜在 规模约20亿元。

    所有的创新都离不开资本的支持,无论传统药企的“以仿养新”、“仿创结合”,还是新型药企的合作、融资,都与资本市场紧密结合。无可否认的事实是:新药研发成本不断上涨,创新越来越是“高富帅”才能参与的游戏。

    表4 君实生物 PD-1 产品研发情况

    专业化分工越来越精细的今天,寄希望于一人精通药物研发整个生态链的想法无疑是不切实际的。无论是内部决策,还是对合作单位的延伸管理,“让专业的人做专业的事”,都不是仅仅局限于药物研发领域的事情。

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    虽然我国已变为第二大医药市场,但美国仍是第一,国际合作越来越多,国际巨头公司产品在国内上市的速度也在不断加快。因此,创新不能寄希望于“本土新”,不然CFDA新的注册分类也不会说要“全球新”了。

    4、百济:基因泰克之路

    国家政策层面一再鼓励,创新门槛越来越高。但应当看到的是,创新没有固定模式,充分评估自身条件,选择适合自己的路才是最应该做的,如此即便专注于晶型研究的晶云也能红红火火。

    百济神州是首个赴美上市的中国创业型生物制药企业,2010 年底由北京生命科学研究 所所长王晓东博士和前保诺科技公司的创始人欧雷强共同创建, 研发全球领先的抗癌新药。公司瞄准国际前沿,从小分子靶向化学新药和大分子免疫抗肿瘤生物新药两路进发,同时布局10多个新药的研发。

    临床试验阶段的在研药物包含以下几种:

    BGB-3111是一种强效、具有高选择性的小分子 BTK 抑制剂,百济神州正将该产品作为单一制剂和组合疗法药物开发,治疗各种淋巴瘤。

    BGB-A317是针对 PD-1的免疫检查点抑制剂,它能够与T细胞表面阻碍免疫激活的重要受体 PD-1结合,抑制PD-1,并清除癌细胞激活免疫系统的阻碍因素,从而恢复T细胞的肿瘤杀伤能力,临床I期初步数据显示,单抗BGB-A317耐受性良好,在HCC患者中显示了初步的抗肿瘤活性。

    BGB-290是针对PARP 的强效高选择性抑制剂,具有良好的药物代谢和药代动力学特性。BGB-290已在生化试验中显示出了良好的 PARP1和PARP2选择性,跟其他奥拉帕尼之类的 PARP 抑制剂相比,BGB-290显示出了在细胞增殖方面的改进特异性,增强的选择性可能比现有的PARP抑制剂具有更好的安全性和耐受性。

    BGB-283是一种小分子RAF抑制剂,百济神州正在开发其作为单药或联合用药治疗MAPK 通路有突变的癌症,包括第一代 BRAF抑制剂无效的BRAF基因突变型和KRAS/NRAS基因突变型癌症。

    表5 百济神州的药物组合

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