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澳门威斯尼斯人娱乐网:华裔学者参与发表糖尿

发布时间:2020-01-04 22:09编辑:生命科学浏览(155)

    华裔学者参与发表糖尿病重要成果 在美国,3000万糖尿病患者中有超过四分之一的人,依靠每日注射胰岛素,才能使血糖水平维持在健康的范围内。科学家正在研究许多技术,通过增加人体自身的胰岛素生产细胞——胰腺β细胞,帮助治疗或可能治愈许多糖尿病患者。现在,美国哈佛大学医学院Joslin糖尿病中心的研究人员发现,肝脏中所产生的一种关键蛋白,可有助于促进这些细胞的生长。延伸阅读:糖尿病免疫疗法1期临床试验成功。

    在确定一种替代被破坏的β细胞的方法之前,许多针对1型糖尿病的开发治疗可以理解地集中在解决疾病的自身免疫方面。但是,如果首先关注β细胞可以完全阻止它们的破坏呢?

    Joslin糖尿病中心胰岛细胞和再生生物学部门高级研究员、哈佛医学院医学教授RohitN.Kulkarni博士说:“制造更多的功能性β细胞,是治疗各种糖尿病的关键。”如果他的团队能够成功使用人体血液中正常循环的蛋白质,作为β细胞的生长因子,该方法就能比一些潜在的治疗方案更快地进入临床试验,因为它带走了外源化合物或外源分子给身体其他组织所带来的不确定性。”

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    该研究团队在12月14日的《CellMetabolism》杂志报道称,在人、小鼠和斑马鱼中,一个名为serpinB1的蛋白质能显着提高β细胞的生长。那些通过转基因而缺乏这种蛋白的小鼠,也显示出制造β细胞的能力减弱。此外,研究人员发现,在有胰岛素抵抗的人血液中,serpinB1的水平更高。(出现这种情况的人,可能会通过补偿和产生更多的β细胞,阻止糖尿病发展。)

    Joslin的研究人员发现,在1型糖尿病症状出现前,增加β细胞的增殖和周转可以阻止疾病的发展。在动物模型中,研究人员Rohit N.

    Kulkarni博士、本文第一作者AbdelfattahElOuaamari博士,和他们的同事,通过遗传工程让一些小鼠在肝脏中产生胰岛素抵抗,然后用这些小鼠开展实验。在利用这种小鼠模型的早期研究中,他们发现,从肝脏释放和循环在血液中的蛋白质,致使β细胞的增殖加强。

    Kulkarni医学博士,HMS医学教授和Joslin糖尿病中心胰岛和再生生物学联合科负责人,在动物还年轻时推动β细胞的生长

    意味着免疫系统的器官仍在发育,仍然容易受到操纵。结果发表在今天的自然代谢中。

    “我们显然是第一个证明,如果你在免疫细胞入侵开始之前推动增殖继续产生新的产生胰岛素的β细胞,那么由于某些原因我们仍然试图弄清楚,免疫细胞会停止攻击β细胞, “库尔卡尼博士说。

    Kulkarni博士的实验室在由Joslin糖尿病中心医学和研究助理的HMS讲师Ercument Dirice博士领导的实验中彻底审查了这一令人惊讶的发现。研究在两种不同的易患糖尿病的小鼠模型中完成。一种是基因工程模型,其显示出生后不久β细胞生长增加,而第二种模型在早期注射已知增加β细胞增殖的试剂。然后,他们从脾脏中收集样品以监测T细胞和B细胞的数量,这两者都参与与1型糖尿病相关的自身免疫反应。当研究人员将从受保护动物收获的胰岛细胞移植到另一只小鼠时,受体显示出对自身免疫反应的保护作用更长时间。

    “非常令人兴奋的是,及时诱导β细胞复制导致重塑免疫谱,特别是保护β细胞成为目标,”Dirice博士说,他最近被任命为纽约医学院的教授。 ,医学院。

    “即使[在高度敏感的小鼠模型中],当你推动增殖以产生新的β细胞时,99%的动物存活

    • 并且差不多两年,这是非常不寻常的,”Kulkarni博士说。

    在某种意义上,关于β细胞快速翻转的某些事情“混淆”了自身免疫反应。β细胞似乎没有呈现典型的1型糖尿病进展的自身抗体。它们似乎也更能抵抗压力,这是实验移植部分的二次发现。这种对压力的抵抗可以影响他们抵抗任何自身免疫攻击的能力。

    “我们相信新的β细胞有一些改变,其中许多细胞作为自身抗原被减少或稀释,因此,由于抗原的缓慢呈现,自身反应性T细胞的数量较少致病,”库尔卡尼博士。“显然,这两个过程之间存在联系。精确的机制,途径和所涉及的蛋白质都需要进行后续研究。”

    这不是β细胞增殖可能成为1型糖尿病患者的一种保护因素的第一个线索。Joslin的Medalist研究表明,许多患有长期1型糖尿病的人在诊断后仍然保留了一些β细胞功能和生长超过50年。

    一旦使用β细胞增殖作为预防措施的过程得到了更好的理解,它就可以转向人体研究和临床试验。寻找合适的窗口迫使人体内的β细胞增殖可能会延迟甚至阻止自身免疫细胞对β细胞的破坏。然而,一定程度的自身免疫仍然存在于体内,因此仍需要适当的治疗来抑制免疫系统。

    这项研究部分得到了JDRF的资助。“当我们努力制定替代或再生胰岛素生成细胞以治愈T1D的策略时,Kulkarni和Dirice博士的这项工作让我们对如何保护这些新细胞免受自身免疫攻击提供了重要的见解。这是重要的一个很好的例子JDRF培训计划在培养成功的新T1D科学家方面的作用。“JDRF研究副主任Frank Martin博士说。

    “我们非常高兴能够推动事态发展,”库尔卡尼博士说。“我们希望我们现在可以开始思考如何将其转化为人类。”

    在目前的研究中,Joslin糖尿病中心的科学家,与太平洋西北国家实验室的钱卫军博士合作,分析这些小鼠血浆中和它们肝细胞周围液体中存在的蛋白质。在两项分析中,研究人员发现了惊人的高水平的serpinB1。该serpinB1基因也在肝细胞中高表达。

    接下来,该团队与波士顿儿童医院的EileenRemold-O'Donnell博士合作,他对serpins的兴趣由来已久,其带领的研究小组已经建立了serpinB1蛋白的一个合成版本。当研究人员用这些蛋白孵育小鼠或人类胰岛时,他们注意到,β细胞的增殖能力增强。

    科学家们知道,serpinB1的一个作用是抑制弹性蛋白酶的活性——一种酶,可切割结缔组织的一个组成部分。他们确定了两种商业化的弹性蛋白酶抑制剂,并发现,这两种化合物可增加小鼠胰岛中的β细胞产量。其中一种化合物在人类胰岛中也有这样的作用。接下来,研究人员将人类胰岛,连同一个微泵,移植到一个免疫系统耗尽的小鼠体内,持续两周的时间。人β细胞发生了增殖,就像老鼠自己的β细胞一样。

    为了进一步累积他们的证据,研究人员用转基因去除serpinB1基因的小鼠进行实验,使这些老鼠处于两种促进正常小鼠β细胞生产的措施下。在一个实验中,修改后的小鼠接受了高脂饮食。在另一个实验中,小鼠被喂食了一种可提高血糖水平的复合物。在这两种情况下,缺乏serpinB1的小鼠比对照组小鼠产生了更少的serpinB1。

    通过在一个非常不同的生物中检测serpinB1的作用,扩大了对于serpinB1的理解,瑞典卡罗林斯卡医学院的合作者OlovAndersson和ChristosKarampelias制备了一个高表达serpinB1基因的斑马鱼模型。结果是,β细胞的生长显着增加。

    更引人注目的是,当给这些鱼喂食一种可摧毁它们所有β细胞的化合物时,卡罗林斯卡医学院的的研究人员可以看到,新的β细胞出现了。Kulkarni博士指出:“这对于治疗1型糖尿病,可能具有特定的意义,这种疾病患者体内大部分的β细胞都消失了。”

    在人类中,Joslin糖尿病中心的科学家们研究了一组患者,他们发现,胰岛素抵抗和血循环中的serpinB1水平之间有一种相关性。另外,他们发现,一组携带该基因突变的患者,与2型糖尿病相关,并且他们正跟进探究这个突变是否会改变β细胞群。

    现在,Kulkarni博士和他的同事正在以更广阔的视野,在各种糖尿病患者中,寻找serpinB1突变和血液中的蛋白水平。此外,研究人员正在研究如何这个蛋白是如何被调控的,以及它促进β细胞增殖的分子机制。

    Kulkarni博士说,重要的是,β细胞在人造serpinB1存在时会正常地分泌胰岛素,响应血糖水平的变化,从而表明该蛋白可促进正常运作的β细胞的生长。他指出,使用这种方法来培养细胞,也避免了通过修改干细胞或其他类型细胞发展β样细胞时所遇到的长期稳定性问题。

    总体而言,确定血液中自然循环的生长因子,可以为构建健康的β细胞,提供潜在的主要优势,他说:“我们期待着快速向前推进这项工作,把这项结果转化为临床应用。”

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